Богданов Игорь Олегович (bogdan_63) wrote,
Богданов Игорь Олегович
bogdan_63

Category:

Выбор антидепрессанта для водителей

По данным метаанализов, современные антидепрессанты обнаруживают определенные различия по структуре побочных эффектов, что необходимо учитывать при индивидуальных назначениях, особенно если имеются сведения о нежелательных явлениях, развивавшихся у пациента в процессе тимоаналептической терапии ранее [1, 2]. Например, среди селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) флуоксетин считается лидером по частоте гастроинтестинальных расстройств (тошнота, рвота, диарея), флувоксамин – по частоте тошноты, пароксетин – потливости и седации, сертралин – диареи. При этом частота тошноты и рвоты при приеме дулоксетина и венлафаксина (СИОЗС и норадреналина – СИОЗСН) выше, чем у препаратов группы СИОЗС. При приеме миртазапина и пароксетина отмечается значительная прибавка массы тела, а миртазапина и тразодона – выраженная седация. 
Согласно рекомендациям S.Kennedy и соавт. «Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments» [3] по фармакологическому ведению взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством, предназначенные для психиатров и врачей смежных специальностей, прием антидепрессантов должен длиться 6–9 мес после достижения симптоматической ремиссии, а при повышенном риске рецидива – 2 года и более. Имеются данные, подтверждающие это положение. В метаанализе исследований по поддерживающей терапии было выявлено, что антидепрессанты в качестве поддерживающей терапии превосходят плацебо как при длительном приеме от 1 до 12 мес (72 исследования), так и в течение более 12 мес (35 исследований) [4]. Обзор 16 рандомизированных контролируемых исследований – РКИ (n>4000), проведенный Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), выявил, что преимущество антидепрессантов в качестве поддерживающей терапии над плацебо в 2 раза возрастало при 52-недельном периоде наблюдения по сравнению с 24-недельным (37% против 18% соответственно) [5].
В нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях продемонстрировано преимущество более длительной поддерживающей антидепрессивной терапии, а именно, в течение 2 лет по сравнению с 1 годом. Если клинические факторы риска отсутствуют, то поддерживающую терапию рекомендовано продолжать более 2 лет (уровни доказательности 3 и 4) [6].
При резком прекращении приема антидепрессантов до 40% пациентов могут испытывать симптомы отмены (бессонница, тошнота, потеря равновесия, сенсорные расстройства, повышенная возбудимость) [7]. Например, формы выпуска пароксетина и венлафаксина немедленного высвобождения чаще вызывают симптомы отмены по сравнению с препаратами с более длительным периодом полувыведения [8]. 
Приоритетными при выборе препарата становятся минимальная выраженность поведенческой токсичности и спектр побочных действий. Особое значение в этом случае приобретают индивидуальная чувствительность и исходное отношение больного к антидепрессанту и психофармакотерапии в целом. В качестве препаратов выбора выступают антидепрессанты различной структуры, сочетающие мягкий тимоаналептический эффект с хорошей переносимостью [9].
Хорошая переносимость антидепрессивной терапии с минимизацией явлений поведенческой токсичности актуальна для обеспечения активного социального функционирования пациентов, что в современном обществе часто связано с необходимостью вождения автомобиля. Антидепрессанты с выраженным седативным компонентом действия могут замедлять время реакции и ухудшать внимание, тем самым негативно влияя на способность к управлению транспортным средством. Несмотря на отставание по уровню потребления на душу населения от западноевропейских или североамериканских стран, количество продаж антидепрессантов в России за 2016 г. достигло почти 7 млн упаковок только в розничных аптеках (данные IMS – Information Manage) [10].
Метаанализ от 2017 г., включивший данные исследований 1995–2015 гг., показал 40% повышение риска попасть в аварию и более чем трехкратное (отношение шансов – ОШ 3,19) повышение риска попасть в аварию со смертельным исходом у водителей, принимавших антидепрессанты [11]. 
Доступные зарубежные обзоры применения антидепрессантов у водителей выделяют помимо различий между препаратами дополнительные факторы, повышающие риск аварий на фоне приема антидепрессантов.
Трициклические антидепрессанты (ТЦА), к которым относятся амитриптилин, имипрамин, а также активные метаболиты нортриптилин, дезипрамин и доксепин, повышают вероятность аварии в среднем на 41% [12]. Механизмы, определяющие этот риск, связаны не только с седацией, характерной для всех ТЦА, хоть и выраженной в разной степени, но и с антихолинергическим действием, влияющим на зрение, и риском ортостатической гипотензии. 
K.Iwamoto и соавт. (Япония) установили прямую корреляцию между уровнем амитриптилина в плазме и способностью совершения маневров (через 4 ч после приема 25 мг амитриптилина) [13]. 
A.Brunnauer и соавт. показали, что только 10% пациентов, получающих ТЦА, способны сдать тест на вождение (Global Driving Ability Test), в то время как среди пациентов, применяющих миртазапин, эта цифра выше, хотя и не превышает 50% [14]. 
В норвежском исследовании J.Bramness и соавт. сравнили 2 группы пациентов: получавших седативные антидепрессанты (ТЦА и миртазапин) и неседативные. Было показано, что в 1-й группе риск дорожных происшествий был на 40% выше (ОШ 1,4, 95% доверительный интервал – ДИ 1,2–1,6) [15]. 
Пожилой возраст и использование более высоких доз значимо увеличивают риск аварии на фоне терапии амитриптилином. Применение 125 мг амитриптилина у пожилых повышает риск аварии на 220–230% (ОШ 2,2, 95% ДИ 3,1–3,5 [16] и ОШ 2,3, ДИ 1,1–4,8 [17]).
Фактически даже использование субтерапевтических доз ТЦА, недостаточных для адекватной терапии депрессии, ухудшает психомоторные функции и визуальное восприятие, что позволяет относить ТЦА к последней линии терапии депрессии у водителей при наличии альтернативы [14].
СИОЗС и другие современные антидепрессанты продемонстрировали преимущество по сравнению с ТЦА в отношении влияния на избирательность внимания [14], и, казалось бы, проблема выбора антидепрессанта для водителя должна быть решена. Однако в обзорах, посвященных влиянию современных антидепрессантов на способность к вождению, было отмечено, что данные носят «неясный и противоречивый» характер. Возможно, это обусловлено неоднородностью группы препаратов, включенных в исследования. Так, M.Wingen и соавт. сообщили об ухудшении маневрирования транспортным средством в тесте SDLP (Standard Deviation Lateral Position) при использовании как СИОЗС, так и СИОЗСН, но не рассматривая каждый препарат в отдельности [18]. 
Серьезные различия имеются между плацебо-контролируемыми исследованиями, проведенными в «стерильных» условиях научного эксперимента, и наблюдательными исследованиями из реальной жизни. Например, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 1998 г. показало отсутствие влияния венлафаксина на тест SDLP [19], 
а данные натуралистических наблюдений A.LeRoy и cоавт. зафиксировали драматическое увеличение риска аварий при применении венлафаксина на 78%. Аналогичные данные были получены для дулоксетина (78%) и еще в большей степени – для тразодона и нефазадона – риск +90% [12]. Подобные риски были обнаружены и в объемном Норвежском наблюдательном исследовании J.Bramness и соавт. [15]. 
Для понимания значимости риска аварии, связанного с антидепрессивной терапией, некоторые авторы приводят эквивалентные риски, связанные с уровнем алкоголя в крови, среди них результаты 5-летнего когортного наблюдения за 409 171 взрослым жителем штата Вашингтон. Различные седативные препараты, в том числе и антидепрессант тразодон, принимали 5,8% пациентов (табл. 1) [20].
12.jpg
Пик риска аварий отмечен на 4–8-м месяце терапии антидепрессантами, что вступает в противоречие с мнением о возможности полной адаптации к антидепрессантам через 1–2 нед терапии [21] и с мнением, что риск аварий связан исключительно с симптомами депрессии, которая сама по себе может влиять на скорость психомоторных реакций и увеличивает вероятность аварий почти в 2 раза (ОШ 1,9 с разбросом 1,06–3,39) [11]. 
В целом к факторам, доказано повышающим риск аварий у водителей, принимающих антидепрессанты, относятся:
• пожилой возраст;
• 1-я неделя терапии антидепрессантом;
• резкое повышение дозировки антидепрессанта;
• более высокая степень тяжести депрессии; 
• взаимодействие по системе цитохрома при одновременном применении других препаратов, обладающих угнетающим действием на центральную нервную систему (ЦНС) [22]. 
Подтверждение негативного влияния комбинированной терапии современными антидепрессантами с другим препаратами на способность к управлению автомобилем было получено в исследовании C.Des las Cuevas и соавт. При сочетании СИОЗС или СИОЗСН и других препаратов, влияющих на ЦНС, подавляющее большинство (80%) пациентов не смогли пройти электронные тесты, необходимые для получения водительских прав в Испании [23]. 
Повышать риски, связанные с вождением автомобиля, могут следующие группы психотропных препаратов [21]: 
• Барбитураты – повышают риски в 7,5 раза.
• Бензодиазепины удваивают риск аварий.
• Антипсихотики II поколения повышают риски на 120%.
• Небензодиазепиновые гипнотики: суммарно золпидем, залеплон, эсзопиклон повышали риск на 48%, причем выделение отдельно группы лиц, принимавших золпидем, показало риск выше более чем в 2 раза по сравнению с непринимавшими гипнотики лицами [20]. 
• Антипаркинсонические средства вызывают внезапные «сонные атаки» почти у каждого третьего пациента [23].
Риски копроскрипции современных антидепрессантов и указанных групп препаратов могут заключаться не только в наложении седативных эффектов, но и в значительном повышении концентрации веществ при совпадении в пути выведения по ферменту в системе цитохрома. Многие наиболее применяемые в России и мире антидепрессанты из группы СИОЗС и СИОЗСН являются мощными ингибиторами системы цитохрома P450, которые могут значительно повышать концентрацию препаратов из группы риска для водителей (табл. 2). Например, флуоксетин и флувоксамин замедляют выведение триазоловых бензодиазепинов (триазолам, алпрозалам, мидозалам). При таком сочетании происходит повышение концентрации бензодиазепинов и, соответственно, побочных эффектов, таких как седация, головокружение, снижение внимания и реакции [11]. 
Необходимо учитывать, что антидепрессанты могут повышать концентрацию лекарств для соматической терапии, которые имеют собственные риски для водителей. Так риски показаны: для мышечных миорелаксантов – +209%, для инсулина – в 1,8 раза, для метформина и препаратов сульфонил мочевины – в 1,5 раза (риски, связанные с развитием гипогликемических состояний). Отмечены риски у седативных антигистаминных препаратов (в том числе входящих в комплексные противопростудные средства), антиспастических гастроинтестинальных и противорвотных средств с антихолинергическим (атропиноподобным) действием (см. табл. 2) [24].
13.jpg
Следует отметить, что субстраты конкурируют за выведение через фермент и повышаются 
14.jpgуровни обоих препаратов, в то время как ингибиторы, как правило, повышают концентрации других препаратов, выводящихся этим ферментом. Например, комбинация флувоксамина и агомелатина (нерекомендованная комбинация) может повышать концентрацию агомелатина в 12–412 раз в зависимости от врожденной активности ферментной системы CYP1A2 [25].
Антидепрессанты из всех классов способны потенцировать действие алкоголя, что может проявляться в передозировке, сонливости или головокружении [11]. 
Исходя из представленных данных хорошей альтернативой для лечения депрессии у лиц, управляющих автомобилем, может стать милнаципран (Иксел). Иксел не взаимодействует с мускариновыми, гистаминовыми и a1-адренорецепторами, селективно действуя только на серотониновые и норадреналиновые переносчики медиаторов. 
В своем классе (СИОЗСН) в терапевтической дозе препарат обладает равнопотентным соотношением процента захвата транспортеров, т.е. наиболее норадренергическим действием. Как известно, именно дефицит норадреналина при депрессии снижает способность к концентрации внимания. 
На рис. 1 представлены симптомы депрессии, связанные с серотонином и норадреналином, влияющие на управление автомобилем [26]. 
В плацебо-контролируемом исследовании было продемонстрировано, что в отличие от амитриптилина милнаципран (Иксел) достоверно (p<0,05) улучшал внимание у пожилых, т.е. у тех пациентов, у которых применение антидепрессантов сопровождается повышением риска аварий. Это было подтверждено по способности реагировать на критическую частоту слияния мельканий (частота, при которой мелькающий свет воспринимается как немерцающий); рис. 2 [27]. 
В двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании, как в лабораторных тестах, так и в реальной дорожной ситуации, милнаципран в дозе 50 мг 2 раза в день достоверно не ухудшал способности к вождению. Положительным можно считать факт, что милнаципран не потенцировал, а в некоторых тестах ослаблял действие низких доз алкоголя (табл. 3) [28].
15.jpg
16.jpgПредставляется важным, что милнаципран выделяется среди других антидепрессантов отсутствием взаимодействия с системой цитохрома. Согласно инструкции «даже в концентрациях, в 25 раз превышающих среднетерапевтические, милнаципран не влияет на систему микросомального окисления в гепатоцитах.., в силу чего не следует ожидать взаимодействия с индукторами и ингибиторами микросомального окисления». 
Таким образом, к критериям выбора антидепрессанта для водителей можно отнести следующие параметры препарата:
• антидепрессант не должен вызывать седацию, миорелаксацию, не должен обладать холинергическим или антигистаминным действием, не должен угнетать ЦНС, в том числе у пожилых как наиболее чувствительной группы пациентов, кроме того, желательно избежать потенцирование действия алкоголя;
• антидепрессант должен иметь понятный механизм улучшения когнитивных функций, в первую очередь способности к активации психомоторных реакций и внимания, сниженных в результате депрессии;
• антидепрессант должен обладать низким потенциалом лекарственных интеракций, в идеале – характеризоваться отсутствием метаболизма в системе цитохрома, поскольку невозможно исключить необходимость комбинированной терапии в процессе длительного лечения депрессий.


Сведения об авторе
Петрова Наталия Николаевна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. психиатрии и наркологии ФГБОУ ВО СПбГУ. E-mail: petrova_nn@mail.ru

Портал Consilium Medicum:
https://con-med.ru/magazines/psikhiatriya_i_psikhofarmakoterapiya_im_p_b_ganushkina/psikhiatriya_i_psikhofarmakoterapiya_im_p_b_ganushkina-01-2018/antidepressivnaya_terapiya_i_sotsialnoe_funktsionirovanie_vybor_antidepressanta_dlya_voditeley/?¤t_fieldset=SOCSERV
Tags: депрессия, лечение
Subscribe
promo bogdan_63 декабрь 1, 2021 13:42 950
Buy for 200 tokens
Очень рад, что вы заглянули в мой блог! Надеюсь, вам будут интересны мои записи. Предлагаю для начала посмотреть разделы: Мой сайт СССР Россия Медицина Медицинские байки Юмор Образование История Культура Буду рад всем новым друзьям. Присоединяйтесь, пообщаемся!…
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

  • 0 comments