Богданов Игорь Олегович (bogdan_63) wrote,
Богданов Игорь Олегович
bogdan_63

Category:

Вирусный гепатит дельта недооцененная угроза

С момента открытия вируса гепатита дельта (ВГD) прошло 40 лет. В 1977 г. группа ученых под руководством M. Rizzetto сообщила об обнаружении нового вирусного агента у пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ) [1]. Из-за предположения, что это следующий, 4-й антиген вируса гепатита В, он был назван 4-й буквой греческого алфавита - дельта. С тех пор опубликовано множество работ, посвященных изучению биологии, эпидемиологии и диагностике ВГD-инфекции. Совершенствование методов детекции - от иммунофлюоресценции и первых шагов в создании диагностических иммуноферментных тест-систем до современных возможностей молекулярно-генетических исследований - позволило получить комплексное представление о проблеме вирусного гепатита дельта (ГD). Однако и сегодня, несмотря на практически полувековую историю изучения, остаются нерешенными вопросы лечения заболевания, полного предотвращения распространения и циркуляции этого вируса, вызывающего тяжелый, быстро прогрессирующий в течении гепатит.

Вирус гепатита дельта - уникальный вирус, репликация которого в организме человека зависит от присутствия вируса-помощника - вируса гепатита B (ВГВ) [2]. Вирусная частица ВГD состоит из нуклеокапсида, сформированного единственным собственным белком вируса, покрытого оболочкой, состоящей из поверхностных белков ВГВ (большого, среднего и малого S-белков, или HBsAg). Внутри нуклеокапсида находится геномная РНК ВГD длиной всего примерно 1700 нт [3]. Многие черты ВГD - малый размер частицы (35 нм), геномная кольцевая РНК отрицательной полярности, репликация по типу "катящегося кольца", осуществляемая клеточной РНК-полимеразой, наличие рибозима в вирусной РНК, делают его подобным вироидам растений. В то же время ВГD принципиально отличается от вироидов наличием собственного белка (часто обозначаемого как дельта-антиген, или HDAg) [4-6].

Генетическое разнообразие вируса ГD связано с географическим происхождением изолятов. В настоящее время на основании различий в последовательности геномной РНК более 15-20% выделяют 8 генотипов вируса, обозначаемых цифрами (ВГD 1-8) [7-9]. Генотип 1 ВГD распространен повсеместно, он часто выделяется в США, Европе и на Ближнем Востоке, а также встречается в России, Африке, Азии и Бразилии [10]. ВГD-2, ранее известный как генотип IIA, встречается в Японии, на Тайване и в России [10, 11]. ВГD-3 был выделен в Южной Америке (Перу, Колумбия, Эквадор и Бразилия). С этим генотипом связаны вспышки острого ГD с тяжелым течением среди коренного населения Амазонии. По-видимому, ВГD-3 ассоциирован с более агрессивным течением инфекции [12, 13]. ВГD-4 встречается на Тайване и в Японии, генотипы 5, 6, 7 и 8 - в Африке [10]. Вообще, в странах Африки отмечается наибольшее генетическое разнообразие в распространении ВГD, и, предположительно, этот континент является местом происхождения данного вируса [14].

Инфицирование ВГD может происходить одновременно с ВГВ (коинфекция) или в виде суперинфицирования на фоне уже существующего у пациента ХГВ. Одновременное инфицирование ВГВ и ВГD может приводить к заболеванию в умеренной или тяжелой форме или даже к фульминантному гепатиту, но обычно наступает полное выздоровление и хронический гепатит В с дельта-инфекцией (по МКБ-10) развивается редко (менее чем в 5% случаев острого гепатита) [15]. Суперинфицирование ВГD при ХГВ, как правило, ускоряет развитие более тяжелого поражения печени вплоть до выраженного фиброза в любом возрасте у 70-90% людей. Наблюдения за больными, инфицированными ВГD, показали, что у пациентов с активным хроническим гепатитом В с дельта-инфекцией (ХГВ + D) цирроз печени развивается быстрее (на 10 лет раньше), чем у пациентов с моноинфекцией ВГВ; быстрее формируется гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), несмотря на то что вирус гепатита D подавляет репликацию ВГВ [16, 17]. Механизмы патогенного действия ВГD, связанные с более тяжелым течением заболевания печени и ускоренным развитием фиброза по сравнению с моноинфекцией ВГВ, остаются неясными [18].

Как и ВГВ, ВГD передается при контакте с кровью или другими физиологическими жидкостями инфицированного человека [15]. Эксперименты на шимпанзе продемонстрировали, что для инфицирования требуется незначительное количество инокулума [19]. Существуют свидетельства о передаче ВГD при половых контактах [20]. Люди с рискованным сексуальным поведением являются группой повышенного риска инфицирования ВГD [18]. Возможна внутрисемейная передача ВГD, являющаяся скрытой формой бытовой передачи инфекции; она, по-видимому, широко распространена в эндемичных по ВГD регионах [21], но следует отметить, что вертикальная передача от матери ребенку происходит крайне редко. Как правило, заражение детей ВГD происходит в раннем возрасте в виде суперинфекции на фоне полученной перинатально ВГВ-инфекции [22].

Примерно 15 млн человек в мире имеют ХГВ + D [23]. По оценкам экспертов, около 5% людей, позитивных по HBsAg, коинфицированы ВГD. Показателем широты распространения дельта-инфекции служит частота выявления антител к ВГD (анти-ВГD) среди HBsAg-позитивных людей. Именно на основании выявления суммарных анти-ВГD (классов IgG и IgM) у HBsAg-позитивных лиц основана диагностика ГD. Необходимо отметить, что высокий уровень антител класса М к ВГD (анти-ВГD IgM) в крови пациента свидетельствует о его репликативной активности и прогрессировании заболевания [24].

По уровню распространенности ВГD-инфекции среди пациентов с ХГВ регионы мира могут быть условно отнесены к одной из 4 зон:

зоны высокой эндемичности - частота анти-ВГD превышает 60%;
зоны средней эндемичности - частота анти-ВГD составляет 30-60%;
зоны низкой эндемичности - частота анти-ВГD колеблется от 10 до 30%;
зоны очень низкой эндемичности - частота анти-ВГD <10% [25].

Географическое распределение зон эндемичности и данные о распространенности на этих территориях генотипов ВГD приведены на рисунке.

Районы с высокой распространенностью включают Средиземноморье, Ближний Восток, Пакистан, Центральную и Северную Азию, Японию, Тайвань, Гренландию, некоторые части Африки (в основном Африканский Рог и Западную Африку), бассейн Амазонки и некоторые части Тихого океана. В Северной Америке, Северной Европе, Южной Африке и Восточной Азии распространенность невысокая [26].

Клинико-вирусологические характеристики пациентов с ВГD-инфекцией и подходы к лечению этой инфекции в различных регионах мира определены недостаточно. Реестр международной сети по ГD (HDIN) был создан в 2011 г. с центрами в Европе, Азии, Северной и Южной Америке. При исследовании 1576 пациентов с ГD, включенных в базуданных до октября 2016 г., было показано, что регион происхождения пациентов является независимым фактором, связанным с клиническим исходом инфекции и выявлением РНК ВD [27]. В развитых странах вакцинация против гепатита В, а также меры неспецифической профилактики привели к эффективному контролю за инфекцией, вызванной ВГВ, и, как следствие, к резкому сокращению заболеваемости ГD [23]. Распространение ГD, вероятно, можно практически полностью предотвратить среди населения индустриальных стран, но ГD попадает в Западную Европу с иммигрантами, прибывающими из эндемичных районов по ГD, главным образом из Румынии, Турции, республик бывшего Советского Союза и Северной Африки. Так, в исследовании A. Servant-Delmas и соавт., проведенном среди доноров крови во Франции, показан рост распространенности ХГВ + D, связанный с миграцией населения из эндемичных стран [28]. Это свидетельствует об отсутствии по-прежнему полного контроля в мире за ВГВ-инфекцией и систематического скрининга на наличие дельта-инфекции среди ВГВ-инфицированных людей.

Благодаря повышению осведомленности медицинских работников и улучшению диагностических возможностей лабораторных учреждений для выявления ГD в настоящее время появляются данные о распространенности этой инфекции в развивающихся странах [29, 30]. В Монголии, где заболеваемость ГЦК является самой высокой в мире, в последнее время была выявлена чрезвычайно высокая частота обнаружения антител к ВГD (67%) среди H BsAg-позитивных людей, что составило 136 тыс. случаев заболевания ГD по всей стране [31]. Схожие показатели частоты выявления антител обнаружены среди носителей HBsAg в Габоне, Камеруне и Нигерии. В последние годы анти-ВГD были найдены более чем у 30% HBsAg-позитивных людей в Мавритании, у 50% HBsAg-позитивных пациентов с циррозом печени из Центральной Африканской Республики и среди 11,4% беременных женщин, имеющих HBsAg, на севере Бенина [32]. Западный бассейн Амазонки, включая Бразилию, Перу, Эквадор, Венесуэлу и Колумбию, имеет один из самых высоких показателей инфицированности населения ВГD в мире [33]. В Бразилии вспышки заболевания регистрируют преимущественно среди коренного населения страны [34, 35]. Недавнее исследование, проведенное в этой стране, показало, что почти треть (29,5%) пациентов с гепатитом В были инфицированы и ВГD [33].

В Российской Федерации об эпидемической ситуации по ВГD можно судить только по результатам отдельных научных исследований, так как нет официальной регистрации заболеваемости и определения анти-ВГD у больных ХГВ. Данные о широте распространения ГD в Российской Федерации, основанные на частоте выявления анти-ВГD среди людей, положительных по HBsAg, ограничены. Представленные результаты исследований касаются определения частоты выявления анти-ВГD среди совокупного населения и у больных ХГВ лишь в некоторых регионах РФ. Показано, что вирус ГD относительно редко встречается на территории европейской части РФ и широко распространен на отдельных территориях азиатской части страны - в Тыве, Якутии, на Чукотке, достигая 35% среди больных ХГВ [36-40]. Причины широкой распространенности ВГD в определенных регионах РФ до сих пор не выяснены, так же как неизвестна история распространения вируса на этих территориях.

В настоящее время эффективного противовирусного лечения ГD нет. В течение 30 лет единственным препаратом, применяемым для лечения вирусного ГD, был интерферон-альфа (ИФН-α) [41], а с 2006 г. начато применение пегили-рованного интерферона-альфа (пег-ИФН-α) [42]. Однако, как показывают клинические исследования, устойчивый вирусологический ответ после применения препарата как в виде монотерапии, так и в сочетании с аналогами нуклеоз(т)идов, развивается не более чем в 23-47% случаев [43-47]. При этом необходимо отметить, что исследования проводили среди очень ограниченного числа больных (группы составили от 7 до 38 человек). Согласно отечественному наблюдению, при терапии пег-ИФН-α-2а (180 мкг/нед) в течение 56-72 нед 10 пациентов с ХГВ + D в Республике Тыва устойчивый вирусологический ответ развился только в 1 случае [25].

В исследовании эффективности пег-ИФН-α (HIDIT-1 -The Hep-Net International Delta Hepatitis Intervention Trial) добавление адефовира привело к тому, что у 28% пациентов РНК ВГD не определялась до 24 нед после лечения, но при более длительном наблюдении отмечены поздние рецидивы с репликацией РНК у половины пациентов [48]. В настоящее время подведены итоги второго исследования (HIDIT II), которое показало, что применение пег-ИФН-α в течение 24 мес в комбинации с тенофовиром не улучшило вирусологический ответ и не исключило развитие поздних рецидивов [49]. Показано, что добавление энтекавира к пег-ИФН-α не способствует повышению частоты вирусологического ответа за 24 нед лечения [50].

Новое направление в терапии ХГВ + D - разработка препаратов, ингибирующих связывание ВШ с поверхностным белком ВГВ, а также блокирующих проникновение в клетку ВГВ и ВГD. Мирклюдекс B - первый синтезированный ингибитор проникновения в гепатоциты вирусных частиц, в состав которых входит поверхностный белок ВГВ (ВГD и ВГВ). Предполагаемый механизм действия данного препарата, являющегося миристилированным пре-Б-пептидом ВГВ, заключается в его способности прочно связываться со специфическими рецепторами к ВГВ, что ингибирует проникновение вирусных частиц внутрь клетки и предотвращает распространение инфекции [51]. К концу 2011 г. были завершены доклинические исследования in vitro и in vivo по безопасности препарата Мирклюдекс B и проведена оценка его противовирусной эффективности [52]. К сожалению, клинические исследования II фазы препарата Мирклюдекс B в сочетании с пег-ИФН-α в течение 24 нед показали устойчивый вирусологический ответ лишь у 1 из 7 пациентов [53]. Значительной проблемой оказался способ введения препарата (подкожно) ввиду выработки антител, препятствующих его эффективности, и незначительное снижение концентрации HBsAg в сыворотке крови [54].

Существует еще одна группа лекарственных средств, влияющих на процессы посттрансляционной модификации антигенов ВГD, в частности на процессы пренилирования [55]. Представитель этой группы препаратов лонафарниб - ингибитор фарнезилтрансферазы (фермент клетки, позволяющий изопренилированному большому D-антигену присоединиться к эндоплазматической сети) - проходил II фазу клинического исследования с декабря 2011 г. по июнь 2016 г. Пациенты (n=14) получали лонафарниб 4 нед 100 или 200 мг/сут. Снижение вирусной нагрузки составило 0,75 и 1,25 log МЕ/мл, в зависимости от дозы препарата. Значительным побочным эффектом стали выраженные дозозависимые желудочно-кишечные осложнения [56]. В исследованиях III фазы добавление ритонавира (фармакокинетического усилителя) позволило увеличить противовирусное действие лонафарниба и снизить частоту нежелательных побочных эффектов [57]. Таким образом, современные противовирусные препараты снижают вирусную нагрузку, но практически не приводят к полной элиминации вируса и, как следствие, излечению от ГD [58].

В условиях отсутствия эффективных терапевтических препаратов, позволяющих добиваться элиминации вируса из организма, единственным надежным средством для управления ВГD-инфекцией является вакцинация. Поскольку в состав вирусной частицы ВГD, как и ВГВ, входит HBsAg, гуморальный иммунный ответ на вакцину против ГВ в полной мере защищает и от инфицирования ВГD [59]. Массовая вакцинация против ГВ приводит к уменьшению числа людей, инфицированных ВГВ и, как следствие, восприимчивых к ВГD. В странах, где давно внедрена массовая иммунизация новорожденных против ВГВ, случаи заражения ВГD среди детей и подростков практически не регистрируют, а большинство случаев инфекции выявляют в старших возрастных группах [60]. В то же время данные об эффективном снижении заболеваемости ГD на фоне вакцинации против ГВ в странах с большим числом потенциальных носителей ВГD отсутствуют.

Нерешенным вопросом остается также профилактика инфицирования ВГD больных ХГВ. Специфической вакцины против ГD нет, несмотря на попытки создать пептидные и ДНК-вакцины, основанные на антигене ВГD. Гуморальный и Т-клеточный ответ на эти вакцинные препараты оказался недостаточным для защиты от суперинфицирования ВГD в экспериментальной модели на сурках [61, 62]. Таким образом, в настоящее время отсутствуют меры специфической защиты от ГD для больных ХГВ.

В заключение, ГD по-прежнему остается нерешенной проблемой мирового здравоохранения. После длительного периода недооценки значимости этой инфекции в настоящее время пришло понимание ее актуальности. Это связано с ростом миграции населения из эндемичных регионов, сохранением в мире широкой распространенности ВГВ и отсутствием специфической защиты от суперинфицирования ВГD, а также ограниченными возможностями терапии этого тяжелого заболевания печени. Наличие в мире и в частности в Российской Федерации регионов с широкой распространенностью ВГD указывает на необходимость разработки специальных программ по диагностике, профилактике и терапии этой опасной инфекции.
Вирусный гепатит дельта недооцененная угроза
Tags: гепатит
Subscribe

Recent Posts from This Journal

  • Всем привет!

    Очень рад, что вы заглянули в мой блог! Надеюсь, вам будут интересны мои записи. Предлагаю для начала посмотреть разделы: Мой сайт СССР…

  • Навальный об отравлении

    Политик Алексей Навальный заявил в интервью немецкому журналу Der Spiegel, что за его предполагаемым отравлением стоит президент России Владимир…

  • Просто анекдот

    — Сёма, еще раз пошутишь за мою фигуру получишь сковородой в лоб! Ты меня понял? — Да, Роза. — Шо ты понял? — Шо твой лишний вес мне реально угрожает!

  • В этот день… 1 октября – 1

    О пожилых людях Сегодня много праздников!.. Начнём, пожалуй, с Международного дня пожилых людей (любопытно, что International Day of Older…

  • Котоматрица

  • С добрым утром! )

  • Гигантский памятник, посвященный Мэрилин Монро

  • 7-Data Recovery Suite – бесплатная лицензия на 1 год

    Получите лицензию 7-Data Recovery Suite на 1 год бесплатно. Утилита позволяет восстанавливать удаленные и поврежденные файлы и данные с локальных…

  • В роддоме:

    — Поздравляю, у вас двойня! — О, какое совпадение: я владелец фирмы "Два орла"! Ко второму отцу: — А у вас тройня! — О, и снова совпадение: я…

promo bogdan_63 декабрь 1, 2021 13:42 964
Buy for 200 tokens
Очень рад, что вы заглянули в мой блог! Надеюсь, вам будут интересны мои записи. Предлагаю для начала посмотреть разделы: Мой сайт СССР Россия Медицина Медицинские байки Юмор Образование История Культура Буду рад всем новым друзьям. Присоединяйтесь, пообщаемся!…
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

  • 0 comments